El 27 de julio, Medicine emitió un comunicado de prensa indicando que se publicó en Nature Medicine un ensayo de fase 1b de su innovador fármaco adebenosumab (Eriolab) solo para el tratamiento neoadyuvante del carcinoma escamoso esofágico resecable localmente avanzado (el estudio NAITON-1907). , una sub-revista de Nature, y el estudio fue realizado por el Prof. Tan Lijie, Profesor del Departamento de Cirugía Torácica, Hospital Zhongshan, Universidad de Fudan, el equipo del Prof. Jun Yin en conjunto con el Instituto de Ciencias de la Vida de la UW. Los resultados del estudio mostraron que el carcinoma escamoso de esófago resecable localmente avanzado (ESCC) sometido a cirugía secuencial con dos ciclos de terapia neoadyuvante con monoterapia con adebenosumab tuvo un perfil de seguridad favorable, con una tasa de remisión patológica mayor (RPM) del 24 por ciento, una tasa de remisión (pCR) del 8 %, una tasa de supervivencia general (SG) de 2-años del 92 % y una tasa de supervivencia sin recurrencia (SLR) de 2-años del 100 %.
En los últimos años, la inmunoterapia representada por los inhibidores de puntos de control inmunitarios ha obtenido efectos terapéuticos positivos en una variedad de tumores sólidos avanzados y se ha aplicado gradualmente desde la terapia de mantenimiento de línea de base hasta la etapa de terapia neoadyuvante. La inmunoterapia neoadyuvante logra el control y la eliminación de las micrometástasis y reduce la recurrencia postoperatoria a distancia al activar preoperatoriamente los linfocitos T infiltrantes del tumor y provocar su expansión clonal. Sin embargo, no se han informado la seguridad y los beneficios de la inmunomonoterapia neoadyuvante para ESCC, y faltan biomarcadores claramente validados para predecir la eficacia de la inmunoterapia en ESCC. La inmunoterapia ha logrado una eficacia significativa en el tratamiento de primera y segunda línea del ESCC avanzado, pero aún no está aprobada para el ESCC operable localmente avanzado. Existe una necesidad insatisfecha de tratamiento de la ESCC localmente avanzada y quedan por explorar nuevas estrategias de tratamiento.
Adebelizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD-L1 desarrollado por Hengrui Pharmaceuticals, fue aprobado para su comercialización en China en marzo de 2023 y se usa en combinación con carboplatino y etopósido para el tratamiento de primera línea de pacientes con enfermedad de células pequeñas en etapa extensa. cáncer de pulmón (ES-SCLC). La publicación en la revista secundaria Nature es un ensayo de fase 1b, prospectivo, de un solo brazo (el estudio NATION-1907), que por primera vez explora la seguridad y la eficacia preliminar del tratamiento neoadyuvante con adelberizumab en ESCC resecable y explora los mecanismos de susceptibilidad/resistencia, biomarcadores de predicción de eficacia y cambios en el microambiente tumoral durante el tratamiento, para proporcionar un tratamiento personalizado para seleccionar la población apropiada para la inmunoterapia. Evidencia.
En este estudio se incluyeron pacientes con carcinoma escamoso esofágico resecable cT{{0}}aN0-2M0 (AJCC 8.ª edición). Los pacientes fueron tratados con dos ciclos de adebenosumab, 20 mg/kg por vía intravenosa el primer día de cada 3 semanas durante 3 semanas. La resección quirúrgica se realizó después de dos ciclos de tratamiento. Se recolectaron tejidos tumorales y sangre periférica para la secuenciación del exoma completo (WES), la secuenciación de ARN a granel (RNA-seq), la secuenciación del receptor de células T (TCR-seq) y el análisis de correlación con la remisión patológica. Los criterios de valoración primarios del estudio fueron la seguridad y la viabilidad, los criterios de valoración secundarios incluyeron la remisión patológica completa (pCR), la supervivencia general (SG), la supervivencia libre de recurrencia (SLR) y la tasa de resección R0, y los criterios de valoración exploratorios incluyeron la remisión del tumor correlacionada con la EP- Estado de L1, microambiente tumoral (TME) y expresión génica.
Los resultados del estudio mostraron una buena viabilidad y seguridad de adebelizumab en el tratamiento de ESCC localmente avanzado. Un total de 30 pacientes se inscribieron y trataron con el fármaco del estudio entre el 26 de diciembre de 2019 y el 29 de agosto de 2020. 2 pacientes se retiraron su conocimiento y 3 pacientes no completaron el régimen debido a COVID-19. Eventualmente, 25 pacientes completaron los 2 ciclos de terapia neoadyuvante con la resección quirúrgica concomitante se realizó sin demora quirúrgica. No surgieron nuevas señales de seguridad del estudio. 14 pacientes (56 por ciento, 14/25) experimentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE), en su mayoría leves. La mediana de intervalo entre la última dosis de adebelizumab y la cirugía fue de 26 días. 23 pacientes lograron una resección R0 y 2 pacientes no.
Mientras tanto, adebelizumab para ESCC localmente avanzado mostró una mejor remisión del tumor. La evaluación patológica posoperatoria mostró que 11 casos tuvieron una buena remisión, incluidos 6 casos (24 por ciento) MPR (menos o igual al 10 por ciento de residuos de células tumorales), 2 casos (8 por ciento) pCR (sin residuos de células tumorales) y 5 casos pPR (10 por ciento -33 por ciento de residuos de células tumorales). 13 casos (52 por ciento) lograron una reducción del estadio del tumor en comparación con el pretratamiento. El tratamiento con adebelizumab para ESCC localmente avanzado se asoció con un beneficio de supervivencia. 25 pacientes se sometieron a resección quirúrgica, 12 no recibieron tratamiento y 13 se sometieron a tratamiento adyuvante posoperatorio con una variedad de opciones de tratamiento que incluyen quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia. A partir de la fecha de corte del estudio (15 de agosto de 2022), la mediana de la duración del seguimiento fue de 27 meses, con una tasa de SG de 2-años del 92 % y una tasa de SLR de 2-años de 100 por ciento
La SG y la RFS de este estudio se analizaron en una comparación post hoc con un estudio histórico controlado de quimioterapia/radioterapia neoadyuvante (estudio CMISG1701). Después de la corrección de ponderación de probabilidad inversa, la tasa de SLR de 2-años en este estudio fue del 100 %, una mejora estadísticamente significativa con respecto al grupo de nCRT (radioquimioterapia neoadyuvante) del 61 % y una mejora igualmente significativa estadísticamente con respecto al grupo de nCT (quimioterapia neoadyuvante). ) grupo del 63 por ciento . Del mismo modo, la tasa de SG ponderada corregida de 2-años en este estudio fue del 94 %, una mejora estadísticamente significativa superior al 69 % en el grupo nCRT y una mejora igualmente estadísticamente significativa superior al 67 % en el grupo nCT.
Además, este estudio exploró la correlación entre los biomarcadores para la predicción de la eficacia, los cambios en el microambiente tumoral durante el tratamiento y la regresión patológica. Se encontró que la población con buena respuesta al tratamiento presentaba un fenotipo de microambiente tumoral inmunoenriquecido al inicio del estudio, mientras que la población con mala respuesta al tratamiento tendía a presentar un fenotipo enriquecido en fibroblastos; y que los cambios en la dinámica de los clones de células T intratumorales podrían usarse para identificar la población con buena respuesta al tratamiento.
Según las conclusiones extraídas por los investigadores, el tratamiento neoadyuvante del ESCC resecable localmente avanzado con la monoterapia inmunitaria adebelizumab mostró un perfil favorable de seguridad y viabilidad. La población con buena respuesta al tratamiento presentaba un fenotipo de microambiente tumoral inmunoenriquecido al inicio del estudio, mientras que la población con mala respuesta al tratamiento presentaba mayoritariamente un fenotipo enriquecido en fibroblastos. Los cambios en la dinámica clonal de células T intratumorales se pueden utilizar para identificar poblaciones con buena respuesta al tratamiento. Este estudio proporciona una justificación para el tratamiento neoadyuvante de pacientes con ESCC resecable con monoterapia con adebenosumab.