Según un informe de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, los avances en terapias innovadoras, investigación médica, atención preventiva y detección temprana del cáncer han reducido las muertes por cáncer en un 33% y han salvado más de 3,8 millones de vidas en las últimas tres décadas. Recientemente, BioSpace informó sobre los '10 medicamentos potenciales principales para tumores refractarios', centrándose en nuevas tecnologías como anticuerpos monoclonales, ADC y vacunas contra tumores, etc. Este artículo recopila y analiza el progreso actual de estos 10 medicamentos principales para referencia de la industria.
Cáncer de pulmón
1. Tagrisso Nombre genérico: osimertinib
Tagrisso es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico de tercera generación (EGFR-TKI), de molécula pequeña, oral, que ha sido aprobado por los Estados Unidos, Japón, China y la Unión Europea para el tratamiento de primera línea de pacientes con enfermedad localmente avanzada. o NSCLC metastásico con EGFRm; y tratamiento de segunda línea de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico que son positivos para la mutación EGFR T790M.
Los datos del estudio de fase III ADAURA mostraron que Tagrisso prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión (SSP) y redujo el riesgo de recurrencia de la enfermedad o muerte en un 80 % en comparación con el placebo como terapia adyuvante posoperatoria en pacientes con estadio temprano (Estadio IB/II/ IIIA) NSCLC EGFRm sometido a resección tumoral completa.
2. Nombre genérico de Tecentriq: atezolizumab, atelizumab
Figura 2. Representación esquemática del mecanismo de acción de Tecentriq.
Tessage es un anticuerpo monoclonal innovador para la inmunoterapia tumoral. A diferencia de las inmunoterapias tumorales dirigidas específicamente a PD1, al unirse a la proteína PD-L1 en la superficie de las células tumorales y en la superficie de las células inmunes que se infiltran en el tumor, Tysage no solo obstaculiza la unión de PD-L1 al PD-1 receptor, sino que también previene la unión de PD-L1 al receptor B7.1, lo que no solo ayuda al sistema inmunológico humano a reconocer las células tumorales, sino que también activa aún más las células T del sistema inmunológico humano para atacar las células tumorales. El 13 de febrero de 2020, la NMPA aprobó formalmente Tysanchi en combinación con quimioterapia para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso.
Los resultados del estudio clínico de fase III IMpower133 mostraron que, con una mediana de seguimiento de 13,9 meses, la mediana de SG (supervivencia global) fue de 12,3 meses y 10,3 en los grupos de atilizumab y placebo, respectivamente, y la mediana de SLP fue de 5,2 meses y 4,3 meses, respectivamente. El estudio IMpower133 se finalizó anticipadamente debido a su muy buena eficacia, y la SG y la SSP alcanzaron resultados positivos en el análisis intermedio.
Cáncer colonrectal
Jemperli Nombre genérico: Dostarlimab-gxly, Dostarlimab
Figura 3. Diagrama esquemático del mecanismo de acción de dobtalizumab.
Dostarlimab-gxly es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une con alta afinidad al receptor PD-1 en las células T y previene su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2, bloqueando así la actividad de PD-1 y reduciendo crecimiento tumoral.
Se llevó a cabo un estudio clínico de fase II de un solo brazo y un solo centro que evaluó la eficacia y seguridad de Dostarlimab en pacientes con cáncer de recto en estadio II o III con dMMR (reparación de errores de coincidencia defectuosos) con Dostarlimab como agente único administrado cada 3 semanas durante 6 meses. Los criterios de valoración principales fueron la remisión clínica completa sostenida 12 meses después de completar el tratamiento con Dostarlimab o la remisión patológica completa después de completar el tratamiento con Dostarlimab con o sin radioterapia, y la remisión general al tratamiento neoadyuvante con Dostarlimab con o sin radioterapia. Un total de 12 pacientes completaron el tratamiento con Dostarlimab y fueron seguidos durante al menos 6 meses. Los resultados del estudio mostraron que los 12 pacientes estaban en remisión clínica completa, sin que se detectaran tumores en la resonancia magnética, la tomografía por emisión de positrones con 18F-desoxiglucosa, la endoscopia, la biopsia rectal o la biopsia. Y no se observaron eventos adversos de grado 3-4.
2.NEGRITA-100
Figura 4: Estructura química de BOLD-100
BOLD-100 es un posible fármaco de molécula pequeña "primero en su clase" a base de rutenio que induce la detención del ciclo celular G2/M, el bloqueo de la síntesis de ADN y la apoptosis a través de la vía mitocondrial.BOLD-100 tiene un alto Potencial de dirección de tumores, se une fuertemente a proteínas séricas como la albúmina y la transferrina y se activa en el entorno reductor del tumor. proteínas séricas como la albúmina y la transferrina que se unen fuertemente y se activan en un entorno tumoral reductor.
Los ensayos clínicos de fase 1b/2 realizados en varios países y regiones evaluaron BOLD-100 en combinación con regímenes de quimioterapia FOLFOX en pacientes con cáncer gastrointestinal avanzado. La clínica mostró una mediana de supervivencia libre de progresión de 5,5 meses, una supervivencia general de 15 meses, una tasa de remisión general del 22 % y una tasa de control de la enfermedad del 89 % en 13 pacientes con cáncer gastrointestinal avanzado (que habían recibido una mediana de 4 líneas de terapia).
Cáncer de mama
1.Nombre genérico de Dato-DXd: datopotamab deruxtecan, datobotumab
Diseñado utilizando la tecnología DXd ADC patentada por Daiichi Sankyo, Dato-DXd es uno de los tres ADC principales en el campo de oncología de Daiichi Sankyo y el programa más avanzado en la plataforma científica ADC de AstraZeneca. Dato-DXd es un fármaco acoplado a anticuerpos dirigido a TROP2 y consiste de un anticuerpo monoclonal IgG1 anti-TROP2 humanizado unido, mediante un conector tetrapeptídico escindible, a una carga útil de inhibidor de la topoisomerasa I (un derivado de camptotecina).
El cáncer de mama triple negativo (TNBC) representa aproximadamente el 15% de los casos de cáncer de mama y se asocia con una mayor tasa de recurrencia de la enfermedad y un peor pronóstico que otros subtipos de cáncer de mama. Los resultados del estudio clínico de fase I, TROPION-PanTumor01, demostraron una tasa de remisión objetiva del 32 % para Dato-DXd con un perfil de seguridad manejable. Los resultados del estudio clínico de Fase Ib/II mostraron que Dato-DXd en combinación con duvarizumab mostró una alta tasa de remisión objetiva del 73,6% en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico triple negativo.
Recientemente, Daiichi Sankyo y AstraZeneca informaron resultados positivos del ensayo de fase III Dato-DXd. Se mostraron mejoras estadísticamente significativas y clínicamente significativas en 733 pacientes previamente tratadas con cáncer de mama inoperable o metastásico hr positivo, her2-negativo. Los resultados detallados se presentarán en una próxima conferencia médica.
2. Base de datos-1303
DB-1303 consiste principalmente en un biosimilar de trastuzumab, una unión peptídica estabilizada y escindible enzimáticamente y un inhibidor patentado de la topoisomerasa I, P1003. Los resultados preclínicos muestran que DB-1303 exhibe potentes efectos inhibidores y actividad antitumoral tanto en células HER2-positivas como en HER2-de baja expresión y en modelos tumorales, y muestra una inhibición del crecimiento tumoral dependiente de la dosis y regresión con una amplia ventana terapéutica en modelos tumorales. Actualmente, la FDA de EE. UU. ha concedido a DB-1303 el estatus de vía rápida.
En la reunión anual de la ASCO de este año, los últimos datos clínicos de fase 1/2a para HER2 ADC (DB1303) mostraron que 85 pacientes fueron tratados con seis niveles de dosis de DB-1303, y entre todos los pacientes, la DCR para la tasa de control de la enfermedad fue del 88,5%; para los pacientes con BC de HER2+ y BC de baja expresión de HER2, la DCR fue de 96,2% y 84,6%, respectivamente. El próximo ensayo de fase III evaluará la eficacia y seguridad de DB-1303 como quimioterapia en aproximadamente 466 pacientes.
Cáncer gástrico
Zolbetuximab
Zolbetuximab es el primer anticuerpo monoclonal de su clase contra Claudin 18.2 (CLDN18.2) para el tratamiento de primera línea de pacientes con CLDN18.2-positivo, HER2-negativo, localmente avanzado, irresecable o metastásico, adenocarcinoma del estómago o de la unión gastroesofágica (UGE). El 6 de julio de 2023, la FDA aceptó la solicitud de licencia biológica para zolbetuximab (BLA) y se le otorgó el estado de revisión prioritaria. Si se aprueba este BLA, Zolbetuximab será el primer medicamento dirigido a CLDN18.2-aprobado para su comercialización en los Estados Unidos.
El 23 de marzo de 2023, Astellas anunció datos positivos de un ensayo clínico de fase 3 de zolbetuximab en combinación con quimioterapia para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico metastásico o irresecable localmente avanzado o del adenocarcinoma de la unión gastroesofágica en pacientes con Claudin18. 5}}positivo y ELLA2-negativo. La terapia combinada con zolbetuximab y CAPOX, un régimen combinado de dos medicamentos que incluye capecitabina y oxaliplatino, redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes hasta en un 31,3 por ciento en comparación con el grupo de placebo. Los pacientes con tratamiento combinado con zolbetuximab tuvieron una supervivencia libre de progresión (SSP) de 8,21 meses en comparación con la SSP del grupo placebo de 6,80 meses. Además, la terapia combinada con zolbetuximab también prolongó significativamente la supervivencia general (SG), con una mediana de supervivencia de 14,39 meses en el grupo de zolbetuximab frente a 12,16 meses en el grupo de placebo.
2. DKN-01
DKN-01 es un análogo de anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente e inhibe la señalización en la vía de DKK1, una osteohormona en el esqueleto involucrada en la evasión inmune de tumores y metástasis óseas, y un factor inmunosupresor en el cáncer gástrico. La FDA ha concedido a DKN-01, un antagonista dirigido al nuevo objetivo DKK1, el estatus Fast Track para el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico y adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (GEJ) con alta expresión de DKK1.
El anticuerpo DKN-01 de Dickkopf-1 (DKK1) se utilizó en combinación con tirilizumab y quimioterapia para el tratamiento de primera línea de pacientes con cánceres gástricos y de la unión gastroesofágica, con una tasa de remisión objetiva del 68% en pacientes que recibieron un ciclo completo de tratamiento. En particular, los pacientes con alta expresión de DKK1 tuvieron una tasa de remisión objetiva del 90%.
Aunque los medicamentos dirigidos a HER2-tienen buenos efectos en el cáncer gástrico, los pacientes con cáncer gástrico HER2-positivo en China solo representan alrededor del 10%, por lo que el ámbito de aplicación es limitado. El rendimiento de la inmunoterapia PD-1 en el cáncer gástrico también es más general. No ha habido mucho progreso en el tratamiento del cáncer gástrico en las últimas tres décadas, y DKN-01 puede convertirse en el mayor progreso en el tratamiento del cáncer gástrico en las últimas tres décadas.
Vacuna contra el tumor
1. Tedopi
Tedopi es una vacuna neoepítopo que utiliza un enfoque específico para combatir la heterogeneidad tumoral mediante la selección de determinantes antigénicos bien expresados que se encuentran en múltiples tipos de tumores. De los cinco antígenos asociados a tumores CEA, p53, HER-2, MAGE-A2 y MAGE-A, que se sabe que se expresan con frecuencia en células de cáncer de pulmón, los científicos han seleccionado y optimizado nueve nuevos epítopos (epítopos CTL). más un epítopo Pan-DR para formar una combinación patentada, es decir, la vacuna Tedopi, que induce y estimula las células T citotóxicas para reconocer y atacar las células cancerosas y mejora la intensidad y duración de su respuesta.
El cáncer de pulmón es actualmente el cáncer número uno en el mundo en términos de morbilidad y mortalidad y, a pesar de la llegada de varios nuevos medicamentos dirigidos y agentes inmunoterapéuticos, el tratamiento del cáncer de pulmón después de la resistencia a los medicamentos es aún más complicado y desesperado en la aplicación clínica real. Tedopi ha obtenido resultados positivos en un ensayo clínico de Fase III (Atlante 1) en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Todos los pacientes inscritos con la vacuna Tedopi en la segunda o tercera línea después de la resistencia o el fracaso de los inhibidores de los puntos de control inmunológico lograron una tasa de supervivencia general a un año del 46%, superando con creces la tasa predeterminada del 25% y diez puntos porcentuales más que la de los pacientes que recibieron regímenes de quimioterapia estándar.
2. ARNm-4157
El ARNm-4157 (vacuna personalizada contra el melanoma) es una vacuna antigénica contra el cáncer personalizada de novo encapsulada en nanopartículas lipídicas que codifica hasta 34 antígenos de novo. La vacuna de ARNm-4157 está diseñada con el objetivo de estimular una respuesta inmune generando una respuesta de células T basada en las características mutacionales del tumor del paciente. En marzo de 2023, la vacuna de ARNm recibió la aprobación de terapia innovadora de la FDA.
Los resultados de un ensayo clínico de fase IIb mostraron que en pacientes con melanoma en estadio III/IV con alto riesgo de recurrencia después de una resección completa, la terapia combinada pudo reducir el riesgo de recurrencia o muerte en un 44 % en comparación con la EP.-1 anticuerpo monoclonal (Keytruda) solo. la tasa de supervivencia libre de progresión (SSP) de 12-meses en el grupo de tratamiento con Keytruda combinado con ARNm-4157 fue del 83,4 % en comparación con el 77,1 % en el grupo de tratamiento con Keytruda solo. A los 18 meses, las cifras fueron del 78,6% y 62,2%, respectivamente. Este resultado sugiere que la combinación de vacuna de ARNm + inhibidor de puntos de control inmunológico puede ser un enfoque novedoso para prolongar la vida de pacientes con melanoma de alto riesgo.
Referencias:
1. Diez terapias prometedoras para cánceres difíciles de tratar, https://www.biospace.com.
2. La FDA aprueba la primera terapia adyuvante para el tipo más común de cáncer de pulmón, Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., 18 de diciembre de 2020.
3. tecentriq: tratamiento de inmunoterapia contra el cáncer para NSCLC, https://www.tecentriq.com.
4. El ensayo de fase III Jemperli (dostarlimab) RUBY alcanzó su criterio de valoración principal en un análisis intermedio planificado en pacientes con cáncer de endometrio primario avanzado o recurrente. https://www.gsk.com.
5. Bold Therapeutics presenta resultados positivos provisionales de fase 2 para BOLD-100 en cáncer avanzado de vías biliares y gástricas en ASCO 2023. https://www.biospace.com.
6. Dent RA, Cescon DW, Bachelot T. TROPION-Breast02: Datopotamab deruxtecan para el cáncer de mama triple negativo metastásico o inoperable localmente recurrente. Oncológico futuro. 1 de agosto de 2023.
7. Kathleen N. Moore, Dhanusha Sabanathan, Yiqun Du, Seguridad y eficacia de DB-1303 en pacientes con tumores sólidos avanzados/metastásicos: un estudio multicéntrico, abierto, primero en humanos, de fase 1/2a .Revista de Oncología Clínica 2023 41:16 3023.
8. Un nuevo tratamiento dirigido resulta prometedor para pacientes selectos con cáncer de estómago. https://news.weill.cornell.edu.
9. https://zhuanlan.zhihu.com.
10. OSE Immunotherapeutics proporciona actualización regulatoria sobre Tedopi®, una vacuna contra el cáncer en una etapa tardía de desarrollo clínico en el cáncer de pulmón después del fracaso de las inmunoterapias. https://www.biospace.com.